Höhlenmensch Zed (Jack Black) ist schwer vermittelbar, denn er taugt weder zum Jäger noch zum Sammler. Völlig enttäuscht beschliesst er, in die weite Welt hinauszuziehen und dort sein Glück zu versuchen. Begleitet wird er vom jungen Oh (Michael Cera), der sich im Höhlenmenschen-Umfeld ebenfalls unwohl fühlt. Nachdem die beiden die Höhlen hinter sich gelassen haben, finden sie sich unvermittelt in der Welt des Alten Testaments wieder. Sie werden Zeuge, wie Kain (David Cross) seinen Bruder Abel erschlägt.
Anschliessend verkauft sie der Brudermörder als Sklaven nach Sodom. Dort treffen Zed und Oh auf alte Bekannte: die Höhlenfrauen Eema (Juno Temple), Maya (June Diane Raphael) sowie Stammes-Obermacker Marlak (Matthew Willig). Auch diese sind in Sklaverei gefallen. Während Zed und Oh das Schicksal Marlaks völlig gleichgültig lässt, hoffen die beiden, mit einer Befreiungsaktion ihre Chancen bei den angebeteten Frauen dramatisch zu erhöhen. Dem entgegen stehen ein schmieriger Hohepriester (Oliver Platt), der die Höhlenmenschen lieber heute als morgen den Göttern opfern möchte, sowie die verführerische Königstochter Innana (Olivia Wilde), die mit Zed und Oh ihre eigenen Pläne verfolgt.
