1954, vor Boston. U.S. Marshal Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) befindet sich, zusammen mit seinem neuen Partner Chuck Aule (Mark Ruffalo), auf der Überfahrt zur ehemaligen Gefängnisinsel Shutter Island. Zu dieser Zeit ist die Insel Sitz einer Nervenheilanstalt für psychisch gestörte Kriminelle. Eine Insassin ist geflüchtet, und Daniels soll Licht in die Angelegenheit bringen.
Der psychisch schwer gestörten Frau gelang die Flucht, obwohl die Anstalt streng bewacht ist, und es auf der Insel von Sicherheitspersonal nur so wimmelt. Die beiden Männer werden im Hafen frostig empfangen und müssen als erstes ihre Waffen abgeben. Auch ihre Befehlsgewalt wird eingeschränkt. Hier herrschen andere Regeln als auf dem Festland: Auf Shutter Island besitzen die Wachen die höchste Autorität. Später werden die beiden von den Anstaltsärzten Doktor Cawley (Ben Kingsley) und Doktor Naehring (Max von Sydow) empfangen. Insbesondere Naehring, der seinen deutschen Akzent nur schwer verbergen kann, scheint Daniels wenig vertrauenswürdig. Ist es möglicherweise ein immigrierter Ex-Nazi?
Diese Aussicht belastet den Marshal, leidet er doch seit seinem Einsatz als GI bei der Befreiung des KZ Buchenwald unter posttraumatischen Störungen. Allmählich keimt bei Daniels der Verdacht auf, dass auf der Insel mit Zustimmung der Regierung geheime Experimente an den Insassen durchgeführt werden. Seine Ermittlungen laufen ins Leere, werden ihm doch wichtige Daten vorenthalten. Als ein massiver Sturm die Rückkehr zum Festland verhindert, spitzt sich die Lage zu. Die U.S. Marshals müssen fürchten, dass die Geheimniskrämer das Sturmtreiben dazu nutzen könnten, die beiden Störenfriede verschwinden zu lassen.
