Der böse Zauberer Gargamel (Hank Azaria) ist beseelt von seinem Hass auf die Schlümpfe. Als es ihm endlich gelingt, in den Tiefen des Waldes Schlumpfhausen zu finden, flüchten die blauen Winzlinge und finden sich im Moloch Manhattan wieder. Ihnen auf den Fersen folgen Gargamel und seine Katze Azrael, die nichts unversucht lassen, um Papa Schlumpf und seine Schäfchen einzufangen.
Glücklicherweise können sich die wuseligen Chaoten auf die Hilfe zweier Menschen verlassen: das Pärchen Grace (Jayma Mays) und Patrick Winslow (Neil Patrick Harris). Die werdenden Eltern haben nicht für möglich gehalten, dass vier winzige, blaue Kerlchen und eine Schlumpfine ein dermassen grosses Durcheinander veranstalten können. Grace und Patrick setzen alles daran, den Schlümpfen die Rückkehr ins geliebte Schlumpfhausen zu ermöglichen.
