Indiana Jones (Harrison Ford) steckt der Schreck noch in den Knochen. Eben wurde er von russischen Soldaten unter Agentin Irina Spalko (Cate Blanchett) entführt und entkam um Haaresbreite einem Atombombentest. Nun bringt der Besuch eines jungen Mannes bereits eine neue Lawine von Abenteuern ins Rollen. Der Jüngling Mutt Williams (Shia LaBeouf) bringt unerfreuliche Neuigkeiten von seinem Ziehvater, Indys Studienkollege. Nachdem dieser auf die Suche nach einem sagenumwobenen Schädel aus Kristall nach Südamerika aufbrach, wurde er mitsamt Mutts Mutter entführt.
Als Lebensretter und - vor allem - Abenteurer reisen die beiden Männer nach Peru, wo sie nicht nur die Grabstätte eines spanischen Konquistadors aus dem 16. Jahrhundert ausfindig machen, sondern auch besagten Kristall. Die Freude währt nicht lange, denn sogleich geraten auch Indiana Jones und Mutt in Gefangenschaft. Die Russen wollen nämlich dem Kalten Krieg ein schnelles Ende bereiten, indem sie mittels der im Kristallschädel schlummernden Kräfte die Weltherrschaft erringen.
«Der vierte Teil der Archäologen-Saga von Steven Spielberg und George Lucas erfüllt alle Erwartungen», lobte die «Basler Zeitung», und «Steven Spielberg, das ewige Kind, hat spielerisch alles in den aufwendigen Film gepackt, was Hollywoods Unterhaltungs-Maschinerie heute möglich macht», befand der «Blick».
