Mitten in den Wirren des Zweiten Weltkrieges entdeckt der Schweizer Chemiker Albert Hofmann zufällig eine bislang unbekannte Substanz: Lysergsäurediethylamid. Was er nicht ahnen kann: Sein LSD wird die Welt verändern. Eigentlich hat er nach einem Kreislaufmittel gesucht. Nach einem Selbstversuch Hoffmanns und ersten klinischen Tests in der Schweiz beschliesst die Firma Sandoz, die Substanz zur Produktion freizugeben.
Das neuartige Medikament stösst bei Psychiatern in aller Welt auf enormes Interesse. Es dient als Werkzeug, um die Funktionsweise der menschlichen Psyche zu entschlüsseln. Als die «Atombombe» des Geistes anfangs der 1960er-Jahre aus den Kliniken entweicht, geht es erst richtig los. LSD scheint wie geschaffen für die Aussteiger aus der Wohlstandsgesellschaft; doch auch das Militär und die Geheimdienste interessieren sich für die Substanz.
Die Geschichte rund um den wohl schrägsten Exportartikel der Schweiz wird vom 100jährigen Albert Hofmann selbst kommentiert - ein letztes langes Ianges Interview. Regisseur Martin Witz («Dutti der Riese») hat mit «The Substance» einen filmischen Trip durch sechs Jahrzehnte realisiert. Angereichert mit wunderbarem Filmmaterial aus über fünfzig Filmarchiven von Prag bis San Francisco gelingt es dem Regisseur, die spannende und wechselhafte Geschichte des LSD aufzuzeigen.